【综述】催产素在孤独症发病机制及治疗中的研究进展
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文章来源：中华精神科杂志，2018,51(6):398-401
作者：田音 郑毅 王刚 陈旭
孤独症又称自闭症，为孤独症谱系障碍的一种，临床表现从幼儿时期开始，主要表现为三大类核心症状，即：社会交往障碍、交流障碍、兴趣狭窄和刻板重复的行为方式[1]。1975年至2009年，孤独症患病率从1/5 000上升至1/110，在世界范围内，几乎没有地区差异的流行。WHO指出，孤独症是目前全球患病人数增长最快的严重疾病之一。第二次中国残疾人抽样调查结果显示，我国0~6岁精神残疾（含多重）儿童占0~6岁儿童总数的1.1‰，约为11.1万人，其中孤独症导致的精神残疾儿童占36.9%，约为4.1万人[2]。由于孤独症的患病率及致残率较高，其已成为全球关注的公共卫生问题。
孤独症病因未明导致其治疗困难，目前的治疗均以围绕社会交往障碍这一核心症状进行，采取以教育训练为主，药物治疗为辅的方式[2]。在现有的治疗手段下，约90%的孤独症患者成年后不能独立生活。教育训练可针对孤独症核心症状，但既往研究表明其总体效果欠佳、即使有效也多为个案报道，效果缺乏可靠性依据且耗时耗财[3]，国内也因为缺乏专业的训练师和训练机构而难以推广。其次，药物治疗通常针对核心症状以外的伴随症状[4]，如行为异常、易激惹、多动等，且目前尚无对孤独症所有症状均有效的药物治疗方法。FDA仅批准利培酮和阿立哌唑用于治疗孤独症，但这两种药也仅针对伴随症状且均存在明显的不良反应[5]。在我国，CFDA尚未批准可用于治疗孤独症的任何药物。综上所述，目前的教育训练与药物治疗现状均不乐观，孤独症急需一种新的治疗手段。
近年来，国内外关于孤独症病因学的研究日益增多，越来越多的研究表明催产素水平缺乏或利用不足与其社交障碍等相关，据此可作为寻求孤独症治疗的突破口，直接针对其核心症状进行治疗。目前，国外有研究已初步证实催产素治疗儿童孤独症安全且有效[6]。本综述主要针对催产素在孤独症发病机制及治疗中的研究进展进行阐述。
一、催产素作用于孤独症的可能原理及机制
催产素是一种哺乳动物激素，可以在下丘脑、室旁核与视上核神经元分泌，有助于哺乳动物子宫收缩和泌乳等。催产素在人类中枢神经系统的调控也非常重要，早在1992年，Modahl等[7]研究发现孤独症患儿血浆催产素水平低于同龄健康儿童，且催产素水平增加并不与儿童年龄的增加呈正相关。就此，研究人员提出催产素水平缺乏可能为孤独症患儿社交障碍的原因之一。补充外源性催产素可能改善孤独症患者的社交障碍，提示催产素治疗孤独症可能有着很好的前景[8,9]。下面对目前关于催产素治疗孤独症的相关原理和机制研究进行总结和探讨。
1．遗传基因学：
催产素受体（oxytocin-receptor,OXTR）基因与自闭症相关且其缺陷可能影响自闭症患者社交行为、情绪、认知等。首先，催产素受体分布在涉及社会行为的大脑区域，包括嗅球、梨状皮质、杏仁核和外侧间隔等。催产素与催产素受体、血管加压素V1A受体、血管加压素V1B受体和血管加压素V2受体4种受体结合（后3种均为神经垂体激素精氨酸加压素的3种受体亚型）；其亲社会影响主要通过催产素受体和血管加压素V1A受体介导[10]。催产素对哺乳动物社会行为表达的调节至关重要，有研究显示催产素受体基因敲除小鼠表现出自闭症相关的行为缺陷[11]，而补充外源性催产素能够改善这种缺陷。孤独症与cntnap2（编码接触蛋白关联蛋白样蛋白2的基因）等基因突变相关。Peñagarikano等[12]的研究显示，腹腔或鼻内注射催产素能够改善在cntnap基因无效突变小鼠的社会行为缺陷，使用增强内源性催产素释放的药物可以更有效地刺激催产素系统，从而改善社交异常。其次，有研究提示人的社交行为紊乱与催产素受体基因变异有关[13]。人类的催产素受体基因位于染色体3p25和3p26（指染色体区域）上，跨越19kb（kb代表1千个碱基），含有3个内含子和4个外显子，孤独症相关的大部分等位基因均位于此处。关于中国汉族孤独症核心家族调查显示，两个SNPs（单核苷酸多态性）即rs225429A和rs53576A与孤独症发病相关。LoParo等[14]的荟萃分析检测了与孤独症相关的16种不同催产素受体基因多态性，揭示孤独症与4种催产素受体基因位点即rs7632287、rs237887、rs2268491和rs2254298之间的相关性。Mizumoto等[15]报道，人类催产素受体基因第三内含子内的一个基因组元件可能参与该基因的转录抑制，与孤独症相关的一些内含子的SNPs可能通过甲基化调节基因表达位点。目前认为第三内含子的rs2254298中的单核苷酸多态性有希望被用来解释催产素导致的社会功能差异。此外，全基因组连锁研究表明，催产素受体基因是孤独症的合理候选基因，参考既往研究，催产素及其受体基因不仅能够影响个体的社会行为,还与社会行为相关的情绪和认知能力等有密切关系[16]。另一方面，有研究显示催产素代谢异常与孤独症个体的社会交往和沟通障碍显著相关[17]。催产素在人体被合成为一种依次加工成肽的激素原，孤独症患儿催产素肽加工缺陷如其前体物质合成异常等可能对孤独症的发展有重要意义。Green等[17]研究了孤独症患儿是否存在催产素肽形式的改变，发现孤独症患儿与对照组相比，血浆中催产素水平较低但其前体水平较高，表明孤独症可能与催产素在大脑中的处理方式的差异有关，即孤独症患儿催产素合成加工过程可能出现问题，使孤独症患儿不能有效利用催产素，进而影响其社交行为，而这也主要是基因缺陷的结果。
2．生理学机制：
（1）催产素对杏仁核的调节作用：杏仁核在孤独症中的作用在许多神经病理学和神经影像学研究中已经得到证实，有研究提示孤独症患者的焦虑与社交障碍、杏仁核功能异常有明显的关系。杏仁核位于海马前的内侧颞叶，与孤独症患者的社会认知和侵袭行为密切相关，其在情绪和社会反应中起关键作用[18]。杏仁核作为皮质-纹状体-丘脑-皮质回路边缘系统和情感回路的主要组成部分，参与应激性情感调节和认知行为形成的过程，它具有2个特定的功能，包括眼睛注视和面部处理[1]。杏仁核病变促进应激刺激下的防御反应形成（如恐惧、进攻，在孤独症患儿表现为情感冷漠、易激惹等），并影响情绪内容的记忆调节、人眼注视，进而影响孤独症患者的社会识别及社会交往能力。动物研究显示,催产素能够降低杏仁核活性,减少应激性恐惧反应。人体研究显示,催产素能降低杏仁核激活以及与脑干上部（中脑水管周围灰质及其网状结构）的功能连接，减轻个体对各种负性情绪的体验[19]，从而可能增加亲社会性。内源性催产素能增加中枢杏仁核中抑制性神经递质γ-氨基丁酸的释放作用，减弱下丘脑-垂体-肾上腺轴活性，以对负性应激性刺激进行应答[20]，从而可能改善孤独症患儿的社交焦虑。（2）其他机制：传统的神经递质（如多巴胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸、去甲肾上腺素和乙酰胆碱等）可以促进人类社会学习模式的生成，催产素与这些神经递质相互作用，可提高学习行为中的注意力、联想学习能力和记忆能力等[21]。催产素受体存在于自主神经系统（脑干孤独核和下丘脑）的关键枢纽中，提示其与调解人类情绪、社会动机、社会学习和记忆以及交感神经通路相关。
二、催产素可改善孤独症症状
1．改善孤独症社会交往障碍：
孤独症独特的社交障碍问题包括避免目光接触、情绪控制问题、难以理解他人的情绪、显著限制的活动范围和兴趣、非言语交际性行为等。自闭症孤独症儿童缺乏情绪、想法和假想的理解能力、亲社会行为减少，因而造成各种社交和沟通障碍，且随年龄增长社交障碍更加明显。社会交往障碍使患儿社会适应不良，常常与社会脱节，因此该症状与患儿的预后最为相关。催产素治疗孤独症主要是改善其社会交往障碍这一核心症状，根据目前现有的研究，主要从情绪、认知、行为3个方面进行。
情绪调节：情绪识别障碍是社交障碍的核心症状之一，情绪识别显示出理解、感受和对他人的意图做出反应的能力，因此增强脸部情绪识别能力有利于改善孤独症患儿的社会功能。对服用催产素或安慰剂健康志愿者进行面部表情识别任务（愤怒、厌恶、恐惧、快乐、悲伤和惊奇）的研究结果显示，服用催产素者较服用安慰剂者更准确地确定快乐表达，更快而准确地识别所有情绪，提示催产素对情绪调节有影响[22]。1项Meta分析显示，单次鼻腔给予催产素可加强脸部情绪识别，尤其可提高识别快乐和恐惧面孔的准确性[23]。关于鼻内催产素对情绪解释和表达影响的荟萃分析显示，单剂量鼻内催产素对健康人情绪的解释和表达无影响，但可提高其对情绪的识别，特别是提高对恐惧情绪识别的敏感性[24]。既往研究证明催产素加速情绪表情的正确分类，提高参与者从社交线索中获取情感内容的速度和准确性。针对孤独症患者的研究亦显示，补充外源性催产素可在一定程度上延长患者对眼睛区域的注视时间，增加目光接触，提高孤独症患者的情感识别能力[25]。孤独症患儿的社交障碍包括社交焦虑，一项对青少年孤独症谱系障碍患者合并症的荟萃分析发现，近40%的孤独症患者患有焦虑症[21]。催产素对情绪调节的另一个作用是减少社交焦虑，这与前文所述的催产素减少杏仁核对恐惧和其他负性社会刺激的反应性、催产素受体基因变异等相关，在此不再重复叙述。
认知调节：社会认知是人类在进行社会交往过程中的一种基础的心理活动，包括感知，解释和产生对他人意图、倾向和行为的反应。Popik等（Psychopharmacology，1992）通过评估一种啮齿类动物对重复接触的嗅觉保持反应的持续时间，研究催产素对啮齿类动物社会认知的影响，发现低剂量催产素促进社会认知。既往动物实验表明，催产素在动物社会认知中起核心作用。越来越多的证据表明催产素也在人类社会认知中起作用，包括减少恐惧，增加动机和增强社会信息的显著性[26]。催产素诱导的神经信号参与人类腹内侧前额叶皮质中社会认知的形成[27]，调节腹内侧前额叶皮质中的活动来缓解孤独症社交缺陷[28]。催产素可影响人的高级认知评估过程，提高人们处理社会相关信息的能力。有研究人员提出催产素有4种可能通过影响社会信息处理过程增强社会认知功能的方式：可能会减少对于社会威胁性信息选择性注意的早期分配、可以促进从当前可用于处理的社交相关情绪信息的精确的认知评估、可能会增强既往社会相关情绪信息的记忆及社会相关信息主观评价的积极程度[25]。有研究显示，催产素能促进孤独症患儿的信息处理能力（加工和存储等）,促进其记忆的获取，在社会认知方面起到主要作用[29]。鼻吸催产素能够改善孤独症患者对于情感言语的理解力[29]。关于催产素对记忆情绪表情影响的研究结果显示，催产素可增强对快乐面孔的识别、记忆，促进面部刺激编码到记忆中的过程[30]。催产素通过增加眼部注视区域来调节情绪相关社会信息的处理，增强面部刺激的加工能力，并能够从眼部注视区域推断其他人的精神状态，提示催产素可提高孤独症患者处理社交相关线索的能力。一项掷球比赛试验显示，催产素可促进孤独症患者的社交方式和社交理解能力[31]，减少对言语表现的负面自我评价，提高对自我外表的评价，这些均有助于患儿更积极地参与社交活动。关于催产素治疗孤独症的随机对照试验的系统回顾和Meta分析显示，纳入的12项试验中，有11项关于社会认知的研究，其中有7项报告有所改善[27]。对于大多数物种来说，催产素促进社会互动及对同物种的识别均依赖嗅觉，其可能通过调节控制早期嗅觉处理的皮质来增强社会认知[32]。
行为调节：催产素为社会行为的重要调节器，除了社会认知之外，催产素可能在调节动物的社会行为中亦起到关键作用。如Winslow和Insel（Neuropeptides，2002）研究显示，催产素基因敲除小鼠失去了重要社会行为能力，成年后更容易变得激进。此外，催产素已被证明在调节一系列动物依恋行为的发生和维持过程中发挥作用[33]。早期的动物研究显示催产素能够诱导亲缘关系的亲社会行为、母性与后代的结合以及配对结合。催产素亦能增加人类亲社会性行为，如信任行为、合作行为、亲密行为、互相吸引力和社会适应力，社会中的情绪反应如嫉妒和厌恶、动机、沟通等[34]。在孤独症患者中催产素亦发挥了同样的作用，如利用面部游戏和社交互动等测试,发现催产素能够增加孤独症患者对同伴的信任和合作等行为[25]。鼻腔喷入催产素后,孤独症患儿亦在投球游戏中表现出更多的交互行为、更强烈的信任与喜爱,并增加了孤独症患儿对人脸的注视时间。
2．改善孤独症的其他症状：
Hollander （Neuropsychopharmacology，2003及2007）的研究表明，静脉输注催产素能够改善孤独症患者的重复刻板行为、提高共情能力。此外，除了眼睛接触和面部情绪处理之外，人类社交互动还非常依赖听觉进行交流。Lin等[35]提出许多自闭症谱系障碍患者言语交流困难，这可能是由于缺乏对社会听觉刺激自发的反应，催产素鼻喷雾剂可增强孤独症患者对人声的取向行为，即可通过增强人声定向提高社交能力。
三、催产素治疗孤独症患者社交障碍的疗效及安全性
催产素在分娩与母婴关系中扮演重要角色。临床上，催产素用于促进产妇分娩，在正确掌握用药指征及药量的情况下，尚未发现明显的不良反应。近年来，催产素用于健康受试者和孤独症患者的研究中亦未检索到相关不良反应报道。在2017年一项关于儿童鼻吸催产素的安全性、有效性和机制的回顾性报告中显示，在6个月的给药期内安全且可能有助于改善孤独症患儿社会认知和社会交往，无证据提示导致较多的不良反应[36]。系统综述和Meta分析显示，长期使用鼻内催产素治疗孤独症耐受性良好[37]。
四、总结和展望
各种教育和行为治疗一直是孤独症治疗的主流，催产素做为新的药物治疗手段能够直接针对其核心症状。有研究人员提出催产素疗法与行为疗法联合应该最有效，但使用催产素治疗孤独症仍存在各种挑战。纵观目前的研究仍存在很多不足：首先，针对催产素的研究多数采用量表评估或临床观察，具有主观性。如果研究能够结合其他客观评价指标，可提高研究的可靠性。其次，目前所做的临床试验存在受试者异质性、样本量小、评估工具不统一、缺乏安全性评价等不足，对催产素的最佳剂量和给药频率缺少系统地研究。尽管已有多项研究表明催产素治疗孤独症的不良事件较少，但催产素的安全性问题仍需引起研究人员足够的重视。长期使用催产素是否可以改善孤独症患者的现实社会功能也需深入研究。第三，关于催产素的病因研究较少，使用催产素治疗孤独症的证据仍有很多未知的领域，需要进一步的研究来拓宽我们对催产素治疗孤独症认识的视野。
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参考文献（略）